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连续流场下氯雷他定原料药的结晶行为与控制探讨

作者:完美论文网  来源:www.wmlunwen.com  发布时间:2021/3/5 15:35:30  

摘要:氯雷他定(Loratadine),又称氯羟他定、诺那他定,白色或类白色粉末,化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯,分子式为C22H23ClN2O2。作为第2代H1受体阻断药的主流,它具有见效快、无中枢抑制或抗胆碱作用的特点,被广泛用以过敏性鼻炎、荨麻疹及其他变态反应的治疗。但是,目前关于氯雷他定的分析多是其有机合成,较少涉及药物的晶型及粒度分布。氯雷他定属于多晶型药物,美国专利US6335347B1和美国专利US20080194823A1公开了氯雷他定Ⅰ和Ⅱ的两种晶型及其制备方法。本论文据此,系统地研究了连续流场下氯雷他定的结晶行为与控制过程,其主要内容如下:

(1)在热力学理论基础上,通过动态变温法测量氯雷他定溶质在五种常见单一溶剂(乙醇、乙腈、正庚烷、正丁醇和环己烷)及混合溶剂(正丁醇+乙腈)体系的溶解度数据。随着温度升高,氯雷他定的溶解度呈不同程度的增长。建立修正的Apelblat经验方程,对其测定结果加以拟合,验证溶解度模型,拟合效果良好。而且,溶解焓在吉布斯自由能中的比例要略高于溶解熵,是主要的推动力。正庚烷溶剂中的溶解焓比最大为61.0%,混合溶剂中正丁醇摩尔比为0.1时的溶解焓比达58.2%。

(2)利用快速控温析晶技术,获得了Ⅰ晶型氯雷他定球形化颗粒,其比表面积为0.122 m2/g,平均粒径为51.252 μm,基本呈较为规则的球形。讨论了影响其收率和平均粒径的主要因素,确定了最佳的工艺条件:溶液浓度(即溶质质量分数)为12%,溶液温度为80 ℃,降温速率为8.2 ℃/min,冷却终温为0 ℃,其收率达61.19%。分析该条件下产品的熔化焓为72.56 J/g,热分解温度高达278 ℃,稳定性能突出。

(3)氯雷他定Ⅱ晶型的传统制备方法是采用甲苯作为溶剂,毒性较大且致癌,母液不易循环回收,极大的造成了能源的损耗及环境的污染。运用低毒环保的正庚烷不失为一种新颖的绿色制法,且制得的Ⅱ晶型纯度高。通过两种晶型的鉴别分析,选用晶型Ⅰ作为安全性、稳定性等符合要求的药物优势晶型,对于后续的制剂与疗效研究起到重要作用,保证给药效果。

(4)由于系统稳态时,得到的产品粒度分布及晶型的重现性是比较好的。通过对氯雷他定两种晶型连续流结晶工艺的研究,探索冷却温度、溶液浓度、停留时间等因素对其粒度分布的影响。经实验确定Ⅰ晶型氯雷他定的最佳工艺条件为:溶液浓度(即溶质质量分数)为4.3%,溶液温度为80 ℃,停留时间为1.5 min,冷却的最终温度为2 ℃,最趋于正态分布,中值粒径d50为50.71 μm。

经实验确定Ⅱ晶型氯雷他定的最佳工艺条件为:溶液浓度(即溶质质量分数)为1.6%,溶剂体积比(正庚烷:叔丁基甲基醚)为7:2,溶液温度为85 ℃,停留时间为2 min,最终冷却为3 ℃,粒度分布均匀,中值粒径d50为51.69 μm。同时,连续流场下操作,缩短工时,提高生产效率,有利于得到粒度分布窄,最趋于正态分布的药物。

本论文通过对氯雷他定溶解性能、晶型及粒度分布的研究为其在药物结晶领域提供了参考价值和实用意义。

关键词:氯雷他定;溶解度;晶型;粒度分布;结晶工艺

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